Clique nos quadros abaixo para saber mais sobre a terapia celular com o CAR-T:
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De onde vem o nome CAR-T?
O nome CAR-T vem da união de dois conceitos: CAR é a sigla em inglês para receptor quimérico de antígeno (chimeric antigen receptor) e T vem de linfócitos T, células do organismo responsáveis por sua defesa.
Na terapia celular, o linfócito T é alterado para exibir em sua superfície o receptor CAR. Graças a este receptor artificial as células de defesa do sistema imunológico – linfócitos T – agora adquirem o “GPS” das células tumorais conseguindo assim localizar e eliminar estas células do corpo.
Linfócitos T são chamados corriqueiramente de Células T, um termo mais popular. Agora você já sabe o que são Células CAR-T e poderá apresentar para sua família e amigos.
O que é?
A terapia com células CAR-T é uma modalidade de terapia avançada que utiliza a manipulação de células do sistema imunológico para combater doenças.
As células são retiradas do paciente e, através de técnicas de manipulação genética, um Receptor Quimérico de Antígeno (CAR) é inserido nos linfócitos T (glóbulos brancos do sistema imunológico) de pacientes acometidos com câncer e outras doenças.
O tratamento consiste em retirar e isolar os linfócitos T, ativá-los in vitro em laboratórios especializados e “reprogramá-los”, através da inserção do receptor CAR, que irá identificar a células tumorais através do reconhecimento de um antígeno (molécula) presente na membrana desta.
Assim, o paciente recebe suas células de volta no organismo. Os linfócitos CAR-T tem o objetivo de reconhecer e matar as células tumorais. Com a eliminação das células tumorais busca-se a cura da doença. O paciente deve ficar sob acompanhamento médico até 10 anos após a infusão das células, com o objetivo de monitorar possíveis recidivas do seu câncer.
Todo esse processo, desde a coleta, modificação das células e aplicação no paciente, pode durar em torno de 60 dias.
Como surgiu?
A terapia com células CAR-T surgiu nos Estados Unidos e começou a ser aplicada experimentalmente em pacientes de câncer terminal no início dos anos 2010.
Os resultados positivos levaram a Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória dos Estados Unidos, a aprovar por unanimidade o uso da terapia CAR-T para o combate ao câncer em 2017.
Atualmente no Brasil, a terapia com células CAR-T é aplicada em pacientes que fazem parte de Estudos Clínicos aprovados.
A terapia ainda não está disponível no SUS, porém existem iniciativas trabalhando para a sua implantação. Caso um paciente queira se tratar com CAR-T a infusão com as células pode custar até 2 milhões. Os pacientes participantes dos estudos clínicos recebem o tratamento gratuitamente e concordam com os termos oriundos do comitê ética do estudo em questão.
O primeiro voluntário brasileiro, que recebeu o tratamento experimental há dois anos, alcançou a remissão total de um linfoma em estágio terminal.
Outros pacientes que optaram pelo tratamento também tiveram remissão.
Até hoje, a terapia celular com células CAR-T se mostrou eficaz, em sua maioria, contra casos de linfoma, leucemia linfoide aguda (LLA), leucemia linfoide crônica (LLC) e linfoma não Hodking, tipos de cânceres hematológicos.
Como é realizado o controle de qualidade das células CAR-T?
Para produzir estas células, uma série de regras e era
O proponete do estudo com células CAR-T deverá submeter um dossiê a ANVISA, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Nesses documentos o pesquisador deverá informar os materiais e excipientes utilizados, bem como, o componente ativo e o produto final. As etapas de fabricação do produto, os protocolos e relatórios dos estudos de estabilidade realizados, e a descrição dos cuidados de armazenamento do produto final. Estudos adicionais de comparabilidade podem ser exigidos. A garantia da qualidade do produto CAR-T passa por diversas etapas do estabelecimento de protocolos á logistica de produção, essenciais para a segurança do produto final.
Quais as vantagens da terapia celular?
A terapia com células CAR-T é considerada um dos tratamentos mais inovadores da medicina e representa uma revolução no tratamento do câncer. Ele tem altíssima complexidade e é personalizado, pois usa as células de defesa do próprio paciente para combater a doença.
Para quais tipos de câncer as células CAR-T são usadas?
Até o momento, foram aprovados os produtos com células CAR-T para o os seguintes tipos de câncer:
- Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B para pacientes pediátricos e adultos jovens (até 25 anos de idade)
- Linfoma de grandes células B (LGCB) em adultos (refratário ou recidivado) incluindo Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB)
- Linfoma de células do manto (LCM) em adultos (forma rara de linfoma não Hodgkin de linfócitos B), refratário ou recidivado.
- Linfoma folicular (tipo de linfoma não Hodgkin)
- Mieloma Múltiplo (refratário ou recidivado)
Como a terapia com o CAR-T age no organismo?
Após a coleta do sangue, o médico determina parâmetros celulares para separar apenas o grupo celular de interesse (as células T). Depois, os pesquisadores aplicam em laboratório um reagente que estimula a ativação dessas células. Uma vez que os linfócitos T são ativados e multiplicados, eles são colocados em contato com um vetor lentiviral – um vírus modificado incapaz de causar doença. Esse vetor contém a informação genética de um receptor que reconhece o antígeno chamado CD-19, que é expresso na superfície das células tumorais.
Por conter a informação genética do receptor do CD-19, o vetor faz a célula T expressá-lo em sua superfície, originando as células CAR-T que serão usadas na terapia – e que se ligarão ao CD-19 presente nas células tumorais. O produto é congelado e passa por rigorosos testes de controle de qualidade, para só depois ser infundido no paciente em um processo semelhante à transfusão de sangue. De volta à corrente sanguínea, esse conjunto de células CAR-T reconhece e se liga às células do câncer, induzindo a morte celular.
Quais são os benefícios das células CAR-T em comparação com outras terapias?
As células CAR-T oferecem uma abordagem personalizada e direcionada para o tratamento do câncer, atacando especificamente as células cancerosas. Isso pode levar a respostas mais duradouras em alguns pacientes, especialmente aqueles que não responderam bem a tratamentos convencionais.
Quem vai poder receber esse tratamento?
Atualmente, o tratamento com células CAR-T é aprovado para certos tipos de câncer e está disponível para pacientes que atendem a determinados critérios. Os principais tipos de câncer para os quais as terapias CAR-T foram aprovadas até o momento incluem:
- Leucemia linfoblástica aguda (LLA) em crianças e adultos jovens.
- Linfoma B difuso de grandes células (LDGCB) em adultos.
- Linfoma de células do manto (LCM) em adultos (forma rara de linfoma não Hodgkin de linfócitos B).
Os pacientes que podem receber tratamento precisam atender a certos critérios, como ter tentado e não respondido a tratamentos convencionais ou ter sofrido recidiva após tratamentos anteriores. Além disso, a elegibilidade para a terapia pode variar de acordo com as diretrizes clínicas específicas e as regulamentações locais de saúde.
Em média, por paciente, esse tratamento custa aproximadamente R$ 2 milhões. O desafio atual é tornar a terapia com células CAR-T acessível no Sistema Único de Saúde (SUS). A aprovação de estudos clínicos pela ANVISA é uma via de acesso aos pacientes interessados em participar e que se enquadram nos critérios. O tratamento ocorre nas unidades de produção do Núcleo de Terapia Avançada em São Paulo (USP e Ribeirão Preto), capazes de entregar inicialmente 300 tratamentos por ano.
“A triagem é feita por meio do médico e paciente: O profissional deve entrar em contato pelo e-mail terapia@hemocentro.fmrp.usp.br, e a documentação anexada será analisada pelas equipes participantes da pesquisa.”
Quanto custa a terapia com o CAR-T?
Por ainda ser experimental e uma descoberta relativamente recente – os primeiros casos de sucesso aconteceram há cerca de dez anos, nos Estados Unidos –, a terapia com células CAR-T não está disponível em larga escala e é custosa: ela chega a custar até 2 milhões por paciente.
Existem uma previsão de lançamento do tratamento?
Sim. Você pode consultar os estudos clínicos e tratamentos em andamento no Brasil, no site do governo. As iniciativas estão centradas em Instituições de Pesquisa e Hospitais. No Instituto Nacional do Câncer (INCA), situado no Rio de Janeiro há previsão de lançamento de pesquisa clínica para 2024, envolvendo oito pacientes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). Os alunos orientados pelo Dr. Martín Bonamino, desenvolvem projetos com células CAR-T. Como por exemplo, a aluna Luiza Abdo que durante seu Doutorado, desenvolveu um protocolo de geração de células CAR-T usando a abordagem point of care contra o Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). As células CAR-T 19BBz (receptor de segunda geração, com o coestímulo 4–1BB e sinalização ζ-zeta), foram geradas em 8 dias.
Que entidades participam da comunidade do CAR-T?
Diversas entidades desempenham papéis diferentes no desenvolvimento, pesquisa, regulamentação e aplicação clínica dessa tecnologia. Dentre elas, podemos citar Empresas Farmacêuticas e Biotecnológicas (Novartis, Kite Pharma {uma subsidiária da Gilead Sciences}, Juno Therapeutics – agora parte da Celgene), Instituições Acadêmicas e de Pesquisa (como por exemplo a Universidade de São Paulo (USP), e a Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), e centros clínicos e/ou de pesquisa como INCA, Fiocruz, Butantan, Hemocentro, dentre outros), Agências Reguladoras (Anvisa no Brasil, Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, European Medicines Agency (EMA) na Europa), Organizações de Saúde e Hospitais e Investidores e Financiadores.
Como é o trabalho do Inca com o CAR-T?
Os alunos do grupo do Martin Bonamino, desenvolvem projetos em diferentes linhas, que contemplam a geração de células CAR-T.
Já existem testes com pacientes humanos?
Sim, no Hemocentro – núcleo NUTERA, Butantan e Universidade de São Paulo (USP) em São Paulo. No INCA e Fiocruz, no Rio de Janeiro foi firmada uma parceria em Terapias Avançadas, para geração de células CAR-T em maior escala. Existe a intenção de dar inicio a estudos clínicps em pacientes em um futuro próximo.
Quem valida o método de terapia celular com células CAR-T?
A Anvisa é a agência reguladora de terapias avançadas. Os projetos com células CAR-T passam por todas as fases descritas na seçção Regulações em nosso site.
Já existem alguns resultados divulgados?
Sim.
Qual é a eficácia da terapia com células CAR-T?
A eficácia varia entre os pacientes e os tipos de câncer tratados. Alguns pacientes experimentam remissões duradouras, enquanto outros podem não responder tão bem. A pesquisa está em andamento para entender melhor os fatores que afetam a eficácia.
Quais são as perspectivas futuras para a terapia com células CAR-T?
Algumas das perspectivas são 1) Expansão do tratamento para outros tipos de câncer, atualmente os produtos aprovados contemplam em sua maioria, canceres hematológicos, como leucemia e linfoma. Existem pesquisas em andamento para explorar o potencial das células CAR-T no tratamento de outros tipos de câncer, incluindo tumores sólidos, como câncer de pulmão, mama e cérebro. 2) A busca pelo aumento da segurança e eficácia da terapia, almejando reduzir efeitos adversos e o aumento da taxa de resposta ao tratamento. Isso pode envolver o desenvolvimento de novas construções de células CAR-T, bem como estratégias de engenharia genética e aprimoramento das técnicas de produção e manipulação de células. 3) O Desenvolvimento de Terapias Pré-fabricadas, que consistem em células CAR-T prontas para uso imediato (alogênicas) – conhecida como estratégia comercial off-the-shelf (de prateleira), em vez de células personalizadas (autólogas) coletadas de cada paciente. Isso pode simplificar significativamente o processo de tratamento e tornar as terapias CAR-T mais acessíveis e menos custosas. 4) A Combinação com outras terapias, como terapias-alvo, anticorpos monoclonais, e tratamentos tradicionais, para aumentar a eficácia do tratamento e superar recidivas e remissões da doença. E por fim 5) A Redução de Custos e Aumento do Acesso, com iniciativas para reduzir os custos de produção e administração das células CAR-T e aumentar o acesso a essas terapias por meio de programas de assistência financeira, e parcerias entre o governo, instituições de saúde e, centros de pesquisa e tecnologia.