Terapia com células CAR-T

E o que seria a “CAR-Terapia?”

Denominamos carinhosamente nossa plataforma de “CAR-Terapia” , acompanhe nosso site para se instruir sobre o tema e ficar por dentro das últimas notícias.

A “CAR-Terapia” é um tipo de terapia celular ou, Imunoterapia onde o prefixo imuno vem de immunis (do latim, isento de algo), e o sufixo terapia vem de therapīa do latim e θεραπεία do grego (significando terapia). A imunoterapia tem como objetivo a cura através da “isenção” de alguma condição patológica, promovida através da ação de células do sistema imunológico. Usualmente as células T ou linfócitos T (glóbulos brancos do sistema de defesa) são modificados geneticamente para expressar um receptor artificial denominado “CAR”. Assim originam-se as células CAR-T. Logo você pode deduzir que a terapia com células CAR é um tipo de terapia para alguma condição patológica. Continue lendo para entender o que seria o receptor CAR, este “receptor artificial”, bem como que papel ele desempenharia no tratamento de uma condição patológica cada vez mais comum: O câncer.

Imperador De Todos Os Males, O

                                                          Figura 1: Biografia sobre o câncer, livro “O Imperador de Todos os Males”. Fonte: google imagens.
Então vamos lá:
CAR é uma sigla que significa receptor químerico de antígeno, e T se refere ás células T. Este tipo de terapia consiste em uma engenharia de receptores, que são construídos artificialmente através da junção de diferentes moléculas co-estimuladoras conjuntamente com uma porção que reconhece o antígeno, ou seja, uma molécula capaz de promover uma resposta do sistema imunológico. A palavra quimérico vem de quimera, uma figura mística de aparência híbrida de dois ou mais animais, justamente fazendo alusão a mesclagem de moléculas que dão origem ao “constructo” CAR. As células T são modificadas em laboratório para expressar o receptor artificial CAR, contra um antígeno tumoral em questão. Um antígeno-alvo comumente utilizado no tratamento de cânceres hematológicos é a molécula CD19 (cluster de diferenciação 19) presente nas células do sistema imunológico adaptativo, os linfócitos B.
                                                        Figura 2: Representação de uma quimera,  figura mística caracterizada por uma aparência híbrida de dois ou mais animais. Fonte: ChatGPT.
Com as células T capazes de reconhecer o antígeno CD19, presente nas células B, elas são capazes de matar todas as células que expressam o CD19 em sua membrana. A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é um câncer hematológico, caracterizado pela proliferação exacerbada de células imaturas da linhagem B. Logo, você pode deduzir que as células CAR-T anti CD19 reconhecerão esta molécula e farão a sua lise, ou seja, matarão as células. O objetivo é que, com a morte das células B se dê a cura da doença. As células CAR-T anti CD19 ainda não conseguem distinguir entre células saudáveis e células tumorais expressando o antígeno, em consequência o paciente ficará sem as células B saudáveis também. Estas células são produtoras de anticorpos, sendo possível realizar uma terapia de reposição de y-globulina. Isto auxilia contra possíveis infecções que o paciente venha adquirir, e é uma forma de mitigar esse efeito colateral.
                                                                                        Figura 3: Célula T com receptores CAR na sua membrana. Fonte: Biorender.
As células CAR-T são uma modalidade de imunoterapia, uma terapia biológica que utiliza o sistema imunológico para atuar de forma direcionada contra o câncer. Mas você sabia que existem outros tipos de imunoterapia?

 

Consiste em drogas capazes de inibir pontos de controle ou “checkpoints” do sistema imunológico, estes controlam a magnitude da resposta imunológica. Imagine um espectro onde 0 é igual sem resposta e 10 é igual uma resposta fortíssima. A proteína de morte programada 1 (PD-1) é um destes checkpoints capazes de inibir as respostas de células T. A inibição desta molécula faz com que a célula T responda mais fortemente contra as células tumorais. Imagine um sistema de freio e acelerador, ao inibir PD-1, ou CTLA-4 (outra molécula inibitória da resposta de células T), tira-se tais freios fazendo com que a ação efetora da célula aumente. Concordemos que um carro sem freio em uma ladeira pode ser perigoso, correto? Ao mesmo tempo que um ônibus que freia a cada 10 segundos pode se conter demais no trânsito e não realizar seu papel de transporte corretamente, com a fluidez esperada. No caso deste tipo de terapia, a retirada destes dois freios através do uso de anticorpos bloqueadores (anti-CTLA-4 e anti-PD-1) nas células T tem beneficiado a sua atuação na luta contra as células tumorais.

 

Também chamada de imunoterapia adotiva, consiste em um tratamento que aumenta a habilidade natural das células T de lutarem contra as células tumorais. As células imunológicas são retiradas do tumor, selecionadas e alterados em laboratório para atacar de forma mais eficaz as células cancerígenas. Sendo cultivadas em grandes lotes e infundidas de volta na veia do paciente. Sendo dividida em dois tipos:

  1. Terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL)
  2. Terapia com Células CAR-T
Os linfócitos são capazes de infiltrar o interior dos tumores, e assim promover uma resposta antitumoral. Estas células são denominadas TIL (Linfócitos de Infiltrado Tumoral), podendo ser isoladas a partir de biópsias, cultivadas e expandidas “in vitro” (através de administração de IL-2). Pesquisadores geraram TILs a partir de biópsias de melanomas e de câncer renal, e a reinfusão das células autólogas (do próprio indivíduo) nos pacientes resultou em regressão parcial de 29% dos carcinomas renais e 23% dos melanomas.

 

 

  • Remoção do tumor: O tumor do paciente é removido cirurgicamente.
  • Isolamento de TILs: Dentro do laboratório, as células T são isoladas do tecido tumoral retirado.
  • Expansão das células T: As células TILs são cultivadas e estimuladas para se multiplicarem em grande número.
  • Infusão de células TILs: Após a expansão, os TILs são reintroduzidos no paciente, agora em maior quantidade, para atacar as células tumorais.

“Assim, a expansão destes TILs fora do paciente (ex vivo) baseia-se na evidência de que uma fração de TILs expressa receptores endógenos de célula T (TCRs) dirigidos contra antígenos tumorais. Uma vez expandidas e reinfundidas nos pacientes, essas células T podem mediar a destruição do tumor.” – Braz.et al., 2019

Entretanto, a fabricação destas células é logisticamente complexa, pois os TILs são dependentes do TCR para o reconhecimento do câncer. Este fato limita transplantes alogênicos (produção em larga escala de células a partir de doadores diferentes) de células devido a  questões de compatibilidade, cada pessoa tem uma molécula de encaixe do TCR própria, chamada complexo de histocompatibilidade humana (MHC).

Proteínas secretas pelo sistema imunológico, criadas em laboratório para se ligar a alvos específicos nas células de câncer. Alguns anticorpos monoclonais podem através da opsonização “marcar”as células tumorais para que estas sejam reconhecidas e destruídas pelo sistema imunológico, configurando um tipo de imunoterapia.
Atuam aumentando a resposta do sistema imunológico contra o câncer, são distintas das vacinas de prevenção em que estamos habituados. São utilizadas em pacientes já acometidos com câncer. O alvo são os antígenos que não estão presentes nas células normais ou, se presentes, estão em níveis mais baixos. As vacinas de tratamento podem ajudar o sistema imunológico a aprender a reconhecer e reagir a esses antígenos e a destruir as células cancerígenas que os contêm.
Aumentam a resposta imunológica do corpo contra o câncer, podendo atuar em partes específicas ou gerais do sistema.